O avanço da Sífilis exige uma revisão do diagnóstico sorológico

Uma velha conhecida da humanidade e da medicina continua a desafiar-nos em pleno século XXI. Os números de casos de sífilis não param de crescer. O mundo todo enfrenta o desafio de conter o aumento crescente no número de casos e o Brasil não foge à regra como demonstram os preocupantes dados do mais recente boletim epidemiológico de 2024, com crescimento no número de casos de sífilis adquirida e em gestantes. Nestas, as oportunidades de triagem sorológica não podem ser perdidas, visto que a sífilis congênita na maioria dos casos origina-se da transmissão vertical em mães que tem a doença em estágios tardios e assintomáticos da doença.

Um recente estudo dos casos de sífilis congênita de 2022 nos EUA demonstrou que em 5% – 25% dos casos a reatividade dos testes sorológicos ocorreram tardiamente, menos do que 30 dias antes do nascimento da criança, após um exame não reagente no início da gestação, sugerindo que em populações de alto risco a triagem de gestantes pode ter que ser estendida ao terceiro trimestre. Mais preocupante é que ainda seja verificada a ocorrência de transmissão vertical da doença por mulheres que não receberam triagem sorológica adequada ou que, mesmo com testes reagentes, não foram tratadas.

Embora o diagnóstico sorológico da sífilis seja conhecido há muito tempo, tenha ótima sensibilidade e baixo custo algumas barreiras ainda impedem a sua correta utilização. A baixa sensibilidade da sorologia nas fases iniciais da doença, a sífilis latente assintomática como reservatório da doença e a apresentação ocular e neurológica da sífilis secundária que pode ser confundida com outras doenças são apenas algumas das dificuldades impostas ao diagnóstico.

A sorologia permanece como a principal estratégia diagnóstica para a sífilis, pois tem excelente sensibilidade na maioria dos casos e pela capacidade de detectar infecções latentes silenciosas e assintomáticas. Segue-se abaixo uma pequena revisão das metodologias correntemente empregadas nos laboratórios clínicos:

TESTES NÃO TREPONÊMICOS 

Uma das características da resposta imune ao Treponema é o aparecimento de anticorpos contra lipídios, como a cardiolipina. Esta resposta pode se dar como uma reação contra antígenos da própria bactéria ou devido a lesão tecidual ocorrida na infecção. Do ponto de vista clínico, a principal característica desses anticorpos (usualmente detectados na reação chamada de VDRL) é a queda em seus títulos como resposta ao tratamento bem-sucedido. Este teste é indicado tanto para detecção de doença ativa como monitoramento da evolução e/ou cura da doença. 

O nome VDRL permanece por uma questão histórica, mas hoje a maioria dos laboratórios utiliza uma reação chamada de Rapid Plasm Reagin (RPR) para a pesquisa e titulação de anticorpos não treponêmicos. O importante para o clínico é saber que esta é uma reação manual e sujeita a imprecisões, fato que pode levar a não coincidência entre titulações quando o exame é realizado em serviços diferente. A leitura do ponto final da reação depende de um observador ao microscópio e, mesmo dentro de uma equipe de um mesmo laboratório, pode haver discordância entre qual o título de um determinado paciente reagente para VDRL. Este fato é relevante no momento em que a reação for utilizada para o monitoramento de tratamento, pois apenas a queda de 4 vezes (2 títulos) é indicativo de sucesso terapêutico. Em um exemplo prático um paciente com título de 1/16 em um VDRL deve receber um resultado igual ou menor do que 1/4 no exame pós tratamento para que este seja considerado exitoso. Da mesma maneira no acompanhamento de títulos residuais, um aumento de 4 vezes pode indicar reinfecção. 

Após o tratamento os títulos dos anticorpos não treponêmicos caem até não serem mais detectados, termo chamado de sororreversão, entretanto, em um grupo de pacientes, como os que tem coinfecção com HIV ou tratados em fases mais tardias da doença a negativação total dos títulos pode não ocorrer e pode notar-se a presença de uma titulação residual baixa persistente, que pode tanto indicar a permanência do treponema em algum sitio de baixa penetração do antibiótico ou simplesmente uma cicatriz sorológica sem repercussão clínica. 

A interpretação dos testes de VDRL é complicada também pela ocorrência frequente de falsos positivos. Podemos encontrar normalmente baixos níveis de anticorpos anticardiolipina ou contra fosfolipideos bacterianos na população e na ocorrência de estímulos diversos, como infecções virais, doenças auto-imunes e gestação podem levar a um aumento destes anticorpos a ponto de eles serem detectados nos testes não treponêmicos sem serem relacionados a casos de sífilis. Levantamentos populacionais demostram que esses falsos positivos biológicos podem representar uma fração entre 11 e 26% dos testes de VDRL reagentes. Estes falsos positivos apresentam-se usualmente em títulos baixos (até 1/4) e podem exigir a realização de um teste treponêmico confirmatório ou o seu acompanhamento dentro de 2 a 4 semanas. A negativação ou manutenção de títulos baixos em um acompanhamento pode ser indicativo de um falso positivo biológico.

No caso das gestantes, especial atenção deve ser dada a possibilidade de a queda do título ser mais lenta do que o esperado. No caso de sífilis latente detectada no início da gestação, menos da metade das gestantes tem os títulos caindo 4 vezes até o nascimento, mesmo com tratamento bem-sucedido. A comparação de títulos de VDRL entre o soro da mãe e do bebê com suspeita de ter sífilis congênita também é critério diagnóstico para a doença transmitida verticalmente. Os testes devem conduzidos em paralelo no mesmo laboratório e um título 4 vezes maior no bebê do que na mãe é sugestivo de que há infecção no neonato.

TESTES TREPONÊMICOS

Os anticorpos específicos contra antígenos do agente etiológico da sífilis (T.pallidum) são pesquisados nos chamados testes treponêmicos. Embora o mais conhecido deles seja o teste de imunofluorescência FTA-Abs, nos dias de hoje a imensa maioria dos laboratórios realiza a pesquisa destes anticorpos utilizando-se de técnicas de quimioluminescência (CLIA), mais rápidas e automatizáveis e igualmente com grande sensibilidade e especificidade. Estes exames detectam anticorpos das classes IgG e IgM conjuntamente e são marcadores epidemiológicos da infecção pois não desaparecem com o tratamento, mesmo que ele seja efetivo.

Aparecem antes do que os não treponêmicos e por isso tem mais sensibilidade para detectar sífilis primária. Embora em quantidade bem menor do que nos testes não treponêmicos, também nestes casos podem ocorrer falsos positivos, principalmente em populações de baixo risco, o que exige acompanhamento e ou realização de provas com outras metodologias. 

Uma característica da sorologia para sífilis chama a atenção por fugir do que normalmente se espera em diagnóstico de doenças infecciosas: a pesquisa isolada de anticorpos IgM não é útil na imensa maioria das situações. Os testes treponêmicos são desenhados para a pesquisa de anticorpos totais e detectam tanto IgG quanto IgM. Não há indicação de rotina para a pesquisa da IgM separada, pois ela não oferece maior sensibilidade na detecção de infecção primária nem na determinação da atividade da doença, que é melhor avaliada pelo teste de VDRL ou RPR (não treponêmico). Mesmo nos casos da doença congênita a pesquisa de IgM no neonato tem baixa sensibilidade e hoje o método de escolha é a titulação pareada de VDRL na mãe e na criança.