Além disso, a associação da apolipoproteína A (apoA) com as partículas de HDL e o transporte reverso do colesterol e seu efeito anti-aterogênico, bem como o crescente reconhecimento da Lipoproteína (a) (Lp(a)) como fator de risco independente mudaram o conceito de perfil lipídico e, em um número elevado de situações clínicas, as medidas clássicas de colesterol e frações podem ser insuficientes.

A concentração de apoB circulante no lúmen das artérias é determinante para o número de partículas de colesterol que serão capturadas e depositadas nas paredes arteriais. Além da quantidade, o tamanho das partículas também é fator relevante para que se inicie o processo aterosclerótico. Por ser a medida do total de partículas aterogênicas circulantes a quantificação da apoB plasmática vem sendo cada vez mais considerada como o melhor marcador de risco cardiovascular, visto que representará a soma das partículas aterogênicas VLDL, LDL e Lp(a). Em 2019 o conjunto robusto de evidências disponíveis em estudos epidemiológicos e ensaios clínicos randomizados foi suficiente para a Sociedade Europeia de Cardiologia declarar em seu guideline que a apoB é o marcador mais acurado de risco cardiovascular, superior ao Colesterol LDL e ao Colesterol Não HDL. 

Embora essas três medidas (LDL, Não HDl e apoB) tenham alta correlação, um estudo extenso, com mais de 200 mil pacientes e acompanhamento de 10 anos demonstrou que quando esses valores não concordam entre si, a apoB é o melhor marcador individual de risco e é ela que tem que ser levada em conta pelo clínico, independentemente do valor de triglicerídeos. A análise estatística dos dados desse estudo demonstrou que para um mesmo valor de apoB há grande variabilidade nos valores de triglicérides, LDL e não HDL e que a medida da apolipoproteína é a mais precisa na predição do risco cardiovascular futuro. Outros estudos confirmam que a discordância entre os parâmetros tradicionais e a apoB pode ser observado em até 18% das pessoas, não sendo, portanto, evento raro.

O fato de que cada partícula aterogênica circulante possui uma molécula de apoB oferece uma informação valiosa para o clínico. É possível estimar o tamanho das lipoproteínas que tem o potencial de criar placas de colesterol nas paredes arteriais. Quanto menores essas partículas, maior o potencial aterogênico. A figura abaixo ilustra dois pacientes hipotéticos, em que a mesma concentração de colesterol circulante (100 mg/dl) pode ser mais aterogênica se estiver contida em um número maior de partículas, consequentemente com mais apoB (paciente da direita).

A utilização da Lipoproteína (a) Lp(a) também vem aumentando nos últimos anos. As evidências epidemiológicas confirmam que seu aumento é um fator de risco independente para o desenvolvimento da aterosclerose e suas consequências. A prevalência de valores elevados de Lp(a) pode chegar a 30% dependendo da população estudada e, portanto, este é um fator de risco que não pode ser negligenciado. A Lp(a) tem ação pro-inflamatória e pro-calcificante, que pode ser explicada pelo transporte de fosfolípides oxidados, fato que torna maior seu potencial aterogênico. Com forte determinante genético, a concentração de Lp(a) permanece relativamente estável durante a vida, sendo pouco afetada por modificações de estilo de vida. 

A maioria das diretrizes concordam que pelo menos uma vez na vida a pessoa deve realizar uma medida de sua Lp(a). Uma elevação deste parâmetro lipídico pode aumentar o risco cardiovascular do indivíduo, fato que pode ser mais relevante naqueles com risco moderado. Embora não se modifique com facilidade, a dosagem pode ser repetida em casos de doença renal, hepática, hipotireoidismo ou na pós menopausa. Embora ainda haja discordância o ponto de corte de 50 mg/dl é o mais aceito para indicar um valor elevado da Lp(a) plasmática. 

Referências:

Sniderman AD, et al. Discordance among apoB, non-high-density lipoprotein cholesterol, and triglycerides: implications for cardiovascular prevention. Eur Heart J. 2024

Arrobas Velilla T,et al. Consensus document for lipid profile testing and reporting in Spanish clinical laboratories: What parameters should a basic lipid profile include? Rev Clin Esp (Barc). 2023 

Reyes-Soffer G, et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 

De Oliveira-Gomes D, et al. Apolipoprotein B: Bridging the Gap Between Evidence and Clinical Practice. Circulation. 2024 

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Embora a maioria quase absoluta dos laboratórios utilizem metodologias de imunoensaios quimioluminescentes para a quantificação do TSH e dos HTs, resultados obtidos em plataformas de diferentes fabricantes podem diferir em valores absolutos e requerem valores de referência método-específicos para a correta interpretação. No mundo ideal um resultado de exame deveria ser comparável a outro, independentemente do local aonde fosse realizado. No mundo real, contudo, a situação é outra. Em 2017 a Federação Internacional de Química Clínica (IFCC) documentou o status da comparabilidade dos exames de TSH e T4 livre de 15 fabricantes distintos, demonstrando que, dependendo do caso, diferenças de até 50% nos resultados destes parâmetros poderiam ser encontrados na prática. É também por este motivo que os laboratórios devem explicitar claramente em seus laudos qual o fabricante de seus reagentes e quando houver eventual troca de metodologia.

Ao fazer a comparação do resultado de seu paciente com o intervalo de referência o clínico deve lembrar que estes limites representam tipicamente o comportamento deste parâmetro em 95% de uma população de referência sem problemas de tireoide. Importante levar em conta também que a variação intraindividual do TSH e dos HTs é menor que a variação na população, ou seja, acompanhara eventual oscilação dos valores anteriores do paciente é mais importante do que a comparação com os intervalos de referência.

O TSH é o mais sensível marcador do status da tireoide, pois a relação entre ele e o T4 livre é log-linear (pequenas mudanças do T4 livre causam grandes mudanças no TSH). Entretanto, o clínico deve estar atento para as situações em que o eixo hipotálamo/hipófise não esteja intacto. Nesses casos o TSH não irá refletir a função da tireoide. Importante também lembrar que após uma alteração aguda (mudança de dose na reposição, tratamento com iodo radioativo, por exemplo) os níveis de TSH podem levar semanas ou meses para novamente voltarem a ser um reflexo fidedigno da função da glândula.

O T4 é o HT preferencial, pois é o principal hormônio produzido e secretado exclusivamente pela tireoide. 80% do T3 circulante é originado fora da glândula, pela conversão periférica do T4, sendo, portanto, influenciado por várias situações fisiopatológicas não tireoidianas. Ambos circulam ligados a proteínas transportadoras (TBG, albumina e transtirretina) e a fração livre é considerada a expressão mais fidedigna da função hormonal, visto que é a forma ativa. No caso do T4 livre é amplamente reconhecida a sua superioridade em relação ao T4 total, mas essa realidade ainda não se aplica ao T3.

Devido a dificuldades analíticas, a medida da fração livre do T3 ainda não é superior ao T3 total, sendo esta mais reprodutível e precisa. A quantificação do T3 total tem pouco valor no hipotireoidismo, mas é útil nos casos de TSH suprimido com T4 livre normal, visto que no hipertireoidismo o T3 aumenta antes do que o T4, podendo esclarecer o caso. Um valor de T3 total baixo é achado frequente na doença não tireoidiana, podendo esclarecer um caso em que o TSH baixo não represente hipertireoidismo e sim um reflexo de doenças em outros órgãos.

Ref.: Van Uytfanghe K, et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones (Triiodothyronine and Thyroxine): An American Thyroid Association-Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status. Thyroid. 2023 

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“Muitos erros relacionados à exames ocorrem fora do laboratório, na seleção do melhor teste para cada situação clínica ou na interpretação correta dos resultados”, aponta Flores. Para ele, todas as partes envolvidas devem buscar reduzir esses erros, pois eles podem levar a atrasos em diagnósticos e mesmo tratamentos errados ou desnecessários. O caminho apontado pelo livro, segundo o autor, é o de utilizar os pilares da MBE, a epidemiologia clínica e a estatística, para que os contatos entre o solicitante e o laboratório possam ser mais assertivos e as melhores escolhas possam ser feitas, pensando sempre no bem-estar e na saúde do paciente.

Segundo Flores, o livro pretende discutir e provocar o debate sobre os exames laboratoriais, incluindo os valores de referência e as “armadilhas” na interpretação de resultados, mostrando que os responsáveis pela escolha, pela realização e pela interpretação dos exames devem interagir constantemente, utilizando as melhores evidências disponíveis, a fim de que a tecnologia disponível hoje no mercado de diagnóstico laboratorial possa realmente fazer a diferença na vida das pessoas.

O livro pode ser adquirido em vários sites especializados na internet, como a Amazon, mas também está disponível para compra nas unidades do grupo Analic e no site da Amazon.

Leia aqui um trecho exclusivo do livro:

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Para evitar o atraso diagnóstico a SBD RECOMENDA a utilização de exames mais simples, evitando a curva glicêmica, mais onerosa e desconfortável ao paciente. Na presença de sintomas de hiperglicemia o diagnóstico da doença pode ser feito com:

• Glicemia ao acaso, sem jejum, maior ou igual a 200 mg/dl ou
• Glicemia em jejum maior ou igual a 126 mg/dl e a HbA1C maior ou igual a 6,5% na mesma amostra em jejum.

O uso do teste de sobrecarga oral (curva glicêmica) de 1h pode ser usado para diagnóstico do DM tipo 2. Estudos epidemiológicos demonstraram que o ponto de 1h é oferece um diagnóstico mais precoce e tem mais sensibilidade que o de 2h, tradicionalmente utilizado. O limiar para a glicemia 1h após ingestão de 75g de glicose é de 209 mg/dl, com um resultado igual ou superior a esse indicando o diagnóstico de DM, independente do resultado da segunda hora.

A triagem de assintomáticos deve ser realizada, segundo os critérios do quadro abaixo, utilizando-se como exames iniciais a glicemia de jejum e/ou a HbA1C, sendo o rastreio ideal a medida simultânea dos dois parâmetros na mesma amostra. Os casos de pré-diabetes por um ou dois desses exames devem ser confirmados com teste de tolerância de 1h.

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No cenário ambulatorial o desempenho diagnóstico desses exames tem algumas particularidades que merecem ser consideradas. As concentrações de BNP e NT Pro BNP são usualmente menores em pacientes ambulatoriais com insuficiência cardíaca crônica, podendo haver dificuldade na interpretação de resultados, principalmente em idosos. Comorbidades como obesidade, fibrilação atrial, doença renal crônica, entre outras, também afetam a avaliação desses resultados. Apesar disso, as sociedades científicas são unânimes em recomendar o uso no diagnóstico (principalmente na exclusão) e no prognóstico dos pacientes ambulatoriais. Para diagnóstico, a diretriz de 2021 da Sociedade Europeia de cardiologia (ESC) recomenda o uso do valor de referência de 35 pg/ml de BNP e de 125 pg/ml de NT-Pro BNP, sendo que com valores menores do que esses a Insuficiência Cardíaca Crônica é pouco provável. O Valor Preditivo Negativo com esses pontos de corte varia entre 94 e 98%. A confirmação do diagnóstico, porém, pode exigir ecocardiograma, pois há um número apreciável de comorbidades, algumas citadas acima, que aumentam os níveis séricos dos peptídeos natriuréticos. Atenção também em pacientes obesos, visto que esses indivíduos costumam ter valores menores de peptídeos natriuréticos circulantes.

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Em alguns estudos retrospectivos foram demonstradas discordâncias em até 32% dos resultados dos dois exames, quando solicitados em conjunto. Na maioria desses casos demonstrou-se falso positivo no VHS e, quando ocorreu a elevação da PCR com valores normais de VHS, a maior parte desses pacientes tinha processos infecciosos ou inflamatórios. A demora em tornar-se alterado e a incapacidade de refletir processos inflamatórios menores limita o uso do VHS como um indicador de fase aguda em um número apreciável de casos. Por outro lado, os inúmeros interferentes, como a anemia, por exemplo, e a demora em voltar ao normal depois de um estado infeccioso também levam a interpretações errôneas do exame.

Ainda existem pelo menos duas exceções importantes em que o VHS é superior a PCR:

• Infecções ósseas ou articulares de baixo grau, como as que acontecem em próteses devido a bactérias pouco agressivas;
• Alguns casos de Lupus, em que algumas citocinas inibem a produção de Proteína C Reativa.

Na imensa maioria das situações clínicas, no entanto, não há vantagem alguma na solicitação de VHS e a PCR deve ser o exame de escolha, sendo que em alguns países, como o Canadá, campanhas específicas foram realizadas e a diminuição da solicitação do VHS não demonstrou nenhum efeito prejudicial para os pacientes.

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Uma causa comum e tratável de hipertensão secundária, ligada também a maior risco de outros eventos cardiovasculares, como a fibrilação atrial, o Aldosteronismo Primário (AP) raramente é diagnosticado. Várias causas podem ser apontadas, dentre elas:

• Ainda existe uma ideia de que o AP é raro, mesmo que muitos levantamentos epidemiológicos demonstrem que essa forma de hipertensão secundária pode ser encontrada em até 10% dos hipertensos, embora apenas uma fração deles (em torno de 1 a 2%) sejam diagnosticados. A constatação de que não se trata de algo raro, portanto, é o ponto de partida para diagnosticarmos mais;
• Os exames iniciais para a triagem de suspeitos (aldosterona e renina) eram pouco padronizados, tinham muitos interferentes e eram liberados em unidades diferentes, dependendo do laboratório, tornando difícil a interpretação dos resultados;
• O costume de relacionar AP com níveis baixos de potássio também atrapalha a identificação dos casos. Na verdade, os estudos vêm demonstrando que esse chamado sinal “clássico” de AP não está presente na maioria dos pacientes e outros sinais e sintomas devem ser considerados quando se elege um hipertenso para triagem.

• Quais as consequências de atrasar o diagnóstico de AP?

Um diagnóstico preciso e oportuno de aldosteronismo primário é crucial porque essa condição acarreta um risco muito maior de desfechos cardiovasculares adversos, como acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e fibrilação atrial, comparando com a hipertensão essencial. A situação atual de sub diagnóstico leva a um atraso na identificação desses casos, com o paciente sofrendo os danos de muitos anos de atividade da doença.

• Como identificar mais pacientes com Aldosteronismo?

É necessário que se faça a triagem com os exames de Aldosterona e Renina em um número maior de hipertensos, principalmente nos casos de maior suspeita e probabilidade (listados no quadro abaixo). Entretanto, muitos autores e especialistas defendem que todo hipertenso deveria ter o seu perfil de aldosterona/renina avaliado antes de iniciar o tratamento. O fato é que os clínicos devem estar atentos a essa lacuna diagnóstica e ao custo que esse atraso na identificação dos casos está causando e considerar a solicitação mais frequente desses exames.

• Qual a vantagem de utilizar a Renina Direta?

A utilização da medida direta da renina, ao invés da determinação indireta da sua atividade (atividade plasmática de renina) traz uma vantagem metodológica enorme. O exame da atividade plasmática exige um manuseio muito trabalhoso das amostras com a necessidade de rápido congelamento e transporte em baixíssimas temperaturas, o que torna muito difícil a sua realização com segurança de que o resultado esteja exato. A Renina direta pela metodologia de CLIA, utilizada na central técnica do Grupo Analic está sendo utilizada no mundo todo e é uma alternativa mais rápida e com menos interferentes.

• Para qual laboratório encaminhar o paciente?

Prefira os laboratórios do grupo Analic. Somos pioneiros na realização local dos testes de Aldosterona e Renina direta utilizando uma técnica padronizada mundialmente. Essa tecnologia exclusiva na região permite rapidez e assertividade diagnóstica, visto que os procedimentos de preparação para a coleta, manuseio de amostra e os valores de referência já estão validados por diversos centros de referência, inclusive no Brasil.

Os casos suspeitos que devem ser investigados para Aldosteronismo:

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O clínico agora pode conhecer o mapa genético de seu paciente e tratá-lo como único. O acesso à “intimidade” das variações genômicas associadas a predisposições e resistências individuais pode auxiliar o médico na manipulação do ambiente em favor do paciente.

As variações naturais dos genes (polimorfismos) podem estar envolvidos no risco individual aumentado para determinadas patologias e na resistência individual a certos fármacos . O conhecimento prévio dessas alterações genéticas pode auxiliar a prática clínica, seja identificando pacientes com câncer de cólon e de mama que podem se beneficiar mais de novos tratamentos, seja para avaliar a maior probabilidade de recorrências em pacientes recém-diagnosticadas com câncer de mama, ou mesmo auxiliar a definir um tratamento de hipertensão em pacientes com cardiopatias hereditárias.

Um dos principais objetivos da medicina genômica é avaliar o risco individual nas principais doenças humanas. Elas são multifatoriais, com sua manifestação dependendo de muitos genes e do ambiente. Estudos realizados em várias patologias demonstraram que alguns polimorfismos (SNPs) comuns constituem fatores de risco, mesmo em doenças multifatoriais complexas.

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